Ночью 26 января 1961 года С-80 находилась в Баренцевом море с целью отработки и совершенствования задач одиночного плавания. Занимала подводное положение на перископной глубине с открытым шноркелем (трубой для подачи воздуха к дизелям с перископной глубины). Волнение на море достигло 6 баллов при температуре воздуха −5 °C. Последнее сообщение от лодки поступило в 0:30 27 января (доклад метеообстановки). 3 февраля рыбаки с траулера РТ-38 обнаружили в трале аварийный буй подводной лодки, были организованы поиски, продолжавшиеся до 16 февраля, однако лодка обнаружена не была.
В дальнейшем, в результате расследования государственной комиссии было установлено, что в 01:27 27 января лодка ушла ниже перископной глубины, что должно было вызвать автоматическое закрытие клапана шноркеля для предотвращения попадания в него забортной воды. Однако этого не произошло из-за обледенения поплавкового клапана шноркеля: система обогрева клапана горячей водой от дизельной силовой установки была отключена.
Дизельные двигатели были остановлены после обнаружения поступления воды в пятый отсек. Матрос-моторист пятого отсека обнаружил попадание воды, но не смог оперативно перекрыть вентиль вентиляционной системы двигателя. Вместо того, чтобы перекрыть его, он стал открывать вентиль по максимуму (матрос был прикомандирован с другой подводной лодки, где воздушная магистраль перекрывалась не влево, а поворотом рукоятки вправо). Матрос отжимал его с такой силой, что согнул шток. Вскоре отсек был затоплен, лодка потеряла управление и начала крениться. Однако, согласно другому мнению, ошибка вахтенного трюмного состояла в том, что вместо закрытия воздушной захлопки РДП был задействован манипулятор опускания астронавигационного комплекса "Лира" (обе рукоятки находились рядом и были визуально схожи). Второй запор шахты подачи воздуха, через который поступала вода, был закрыт на восемь оборотов из одиннадцати, затем шток клапана погнулся под напором воды, что сделало невозможным полное закрытие.
После того как лодка накренилась на 45 градусов, её ход замедлился до полной остановки, а затем она начала двигаться назад и погружаться до касания о грунт. Второй, третий и четвёртый отсеки были разрушены. Однако в оставшихся отсеках ещё были живы 24 человека. На всплытие у лодки не хватило запасов сжатого воздуха, люди начали умирать от медленного удушья. Некоторые не выдерживали и выбирали быструю смерть, другие держались до последнего.
Все 68 членов экипажа С-80 погибли.

Судьба экипажа и подводной лодки оставалась неизвестной семь с половиной лет. В 1968 году в штаб Северного флота поступила информация, что рыбаки теряют свои сети, цепляясь за крупный предмет на дне. 23 июня 1968 года спасательное судно "Алтай" обнаружило корпус подводной лодки на глубине 196 метров. Подводная лодка лежала на твёрдом грунте без дифферента, накренившись на правый борт. В результате тщательного обследования с помощью спускаемой обитаемой наблюдательной камеры было установлено, что это С-80.
24 июля 1969 года С-80 была поднята на поверхность, отбуксирована в бухту Наша, где установлена на понтоны и в августе обследована правительственной комиссией во главе с вице-адмиралом Г.И.Щедриным, которая и установила причины аварии. Лодка была признана не подлежащей восстановлению, разделана на металл в 1969 году.

10 апреля 1963 года USS Thresher в сопровождении спасательного судна ASR-20 Skylark вышла в море для проведения глубоководных погружений. Целью погружений являлась проверка прочности корпуса на предельных для лодки глубинах (360 м). Кроме 16 офицеров и 96 членов экипажа на ее борту находилось 17 гражданских инженеров-техников, присланных для наблюдения за работоспособностью ее механизмов во время погружений. Доклад о готовности USS Thresher к погружению был получен ASR-20 Skylark в 7:30. Дальнейшие события:

07:47 USS Thresher начинает спуск на тестовую глубину в 360 м.

07:54 С борта лодки получено сообщение: "Всё в порядке, продолжаем погружение".

08:00 Проверка звукоподводной связи.

08:02 Глубина погружения 120 м., экипажем осмотрены отсеки прочного корпуса.

08:09
Командир лодки докладывает о достижении половины тестовой глубины (180 м).

08:24 Очередной сеанс связи с лодкой.

08:35 Лодка достигла глубины 270 м.

08:53 Лодка приблизилась к предельной глубине погружения.

09:02 Лодка запросила курс ASR-20 Skylark.

09:10 Лодка не ответила на вызов.

09:11 Лодка не ответила на повторный вызов.

09:12 - 09:13 С борта лодки получено сообщение из трёх частей, содержание которого впоследствии передавалось разными членами экипажа ASR-20 Skylark по-разному, но в целом сводилось к следующему: "Испытываю незначительные трудности… Имею дифферент на корму… Пытаюсь продуть цистерны…" Через 2-3 секунды после этого на ASR-20 Skylark в течение 20-30 секунд слышали шум сжатого воздуха, поступающего в балластные цистерны (по другим данным - звук стравливаемого воздуха был слышен лишь в течение нескольких секунд).

09:14 Лодка не ответила на вызов.

09:16 Принято сообщение, согласно бортовому журналу ASR-20 Skylark гласящее "900 N"; это может расшифровываться следующим образом: лодка практически потеряна ("код события" - event number - 1000 соответствует в американском флоте потере лодки), ответ на запрос ASR-20 Skylark о том, под контролем ли ситуация (Are you in control ?) - отрицательный (N = negative). По другой версии, 900 - величина в футах превышения рабочей глубины погружения в момент отправки сообщения.

09:17 ASR-20 Skylark принял последнее, сильно искажённое сообщение с лодки, из которого удалось разобрать лишь два слова: "…предельная глубина…"

После чего на судне услышали шум, впоследствии идентифицированный как шум разрушающегося прочного корпуса лодки.
Согласно выводам, сделанным исследовавшим гибель лодки экспертом Брюсом Рулом, окончательное разрушение корпуса USS Thresher произошло в 09:18:24, на глубине 2400 футов (732 м.), и заняло не более 0,1 секунды.
Фотографии, полученные батискафом "Триест", показали, что субмарина разрушилась на несколько частей, унеся жизни всех 129 человек, находившихся на борту. USS Thresher находится в 350 км. к востоку от мыса Кейп-Код на глубине 2560 м. (8400 футов). Корпус лодки распался на шесть основных частей - носовая секция, гидролокационный купол, рубка, хвостовая секция, машинное отделение, командный отсек, лежащих в радиусе 300 метров.
Впоследствии, на основании большого количества фотографий и других данных, специальная комиссия установила вероятную причину этой катастрофы. Из-за трещины в сварочном шве трубопровода забортной воды машинный отсек субмарины начал заполняться забортной водой, вызвавшей короткое замыкание в электрических цепях управления реактором, в результате чего произошло автоматическое заглушение реактора. Потеря энергии и является возможной причиной этой катастрофы.